前言

药物合成中的氢化反应是一种重要的化学过程，应用非常广泛，包括合成抗抑郁药、抗生素、抗病毒药物和抗癌药物等。

胆汁酸是生理上重要的分子，在肝脏中产生，是胆固醇分解代谢的最终产物。它们在被分泌到小胆管的小胆管之前，与牛磺酸或甘氨酸结合，由胆盐输出泵分泌。从那里，它们通过不断增长的胆管网络流入胆囊储存。主要胆汁酸，胆酸（CA，1）和鹅去氧胆酸（CDCA，2），是肝脏的产物，而次级胆汁酸，胆红素酸（3）和脱氧胆酸（4），源自于肠道中主要胆汁酸的细菌代谢（图1）。结合型的主要胆汁酸是人类胆汁酸库的主要成分。当发现胆汁酸通过激活法尼酯X核受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）而作为激素时，引起了人们的兴趣。

案例：12β-甲基-18-非胆汁酸的合成

背景: 文章讨论了胆汁酸在代谢和神经退行性疾病治疗中的潜力，特别是它们作为法尼酯X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）的配体的作用。FXR和TGR5是重要的代谢调节器，它们的激活可以影响脂质和葡萄糖代谢，减少炎症和纤维化。通过12β-甲基-18-非胆汁酸的合成，研究这些化合物可能作为寻找具有临床应用潜力的新胆汁酸类似物的探针。

研究方法：应用了Nametkin型重排反应来合成保护的胆酸衍生物，生成了四取代的Δ13,14和Δ13,17-不饱和12β-甲基-18-非甲胆汁酸中间体（24a和25a）。随后通过催化氢化和去保护步骤，得到了12β-甲基-18-非甲-去氧胆酸（27a）及其17-表异构体（28a）作为主要反应产物。通过优化合成序列，研究者实现了无需色谱纯化的多克级胆汁酸制备路线。此外，文章还描述了第一个顺式C-D环连接的胆汁酸和一个新的14(13→12)-abeo-胆汁酸。此外，还进行了氘代实验，以提供关于正式反氢化产物12β-甲基-18-去甲-去氧胆酸（27a）形成机制的见解。

结论：通过Nametkin型重排反应生成的Δ13,14-和Δ13,17-不饱和12β-甲基-18-去甲胆汁酸，经过氢化反应，产生了具有前所未有的结构的一系列饱和胆汁酸。这些新化学实体构成了适合进一步衍生化的新的胆汁酸药物发现库。文章提供了对胆汁酸在治疗代谢和神经退行性疾病方面的潜力的深入理解，并为开发新的胆汁酸类药物提供了科学基础。

产品应用氢化反应：将溶液转移到一个3.4 L的不锈钢反应釜中，H.E.L Simular反应量热仪，以便对系统进行气体进样和换气。该容器配有直径45mm的气体搅拌桨，通过控制外部护套温度以600rpm/min的速度搅拌，并保持在20℃。脱气后，在惰性气氛下，在木炭上添加10%钯（5g）。在5bar下加入氢气(g)之前，将溶液脱气。16 h后，仔细脱气，用氮气吹扫，并在木炭上添加10%的钯（7 g）。在5bar下加入氢气(g)之前，将溶液脱气。反应混合物再搅拌48小时，然后用锡利特滤布过滤并浓缩。

来源Synthesis of 12β-Methyl-18-nor-bile Acids, Luxenburger A, Harris LD, Ure EM, Landaeta Aponte RA, Woolhouse AD, Cameron SA, Ling CD, Piltz RO, Lewis AR, Gainsford GJ, Weymouth-Wilson A, Furneaux RH.. ACS Omega. 2021;6(11):25019-25039. doi:10.1021/acsomega.1c04199 

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