H.E.L 药物结晶动力学研究—PolyBLOCK 自动平行合成仪

药物结晶动力学是研究药物分子从溶液中结晶过程的科学，它涉及结晶过程中的成核、生长、溶解和聚集等现象。药物结晶动力学的研究对于开发高质量的药物产品至关重要，因为它直接影响药物的物理化学性质（如溶解度、稳定性、生物利用度）和生产工艺的效率。

提高药物质量  

优化晶体形态和尺寸：通过控制结晶条件，可以得到更理想的晶体形态和尺寸，提高药物的溶解度和稳定性。

提高纯度：结晶过程本身具有一定的纯化作用，通过优化结晶条件，可以减少杂质的混入。

提高生产效率

缩短结晶时间：通过优化成核和生长条件，可以缩短结晶时间，提高生产效率。

减少下游处理步骤：结晶过程可以直接从溶液中获得固体药物，减少了后续分离和纯化的步骤。

药物开发

新晶型的发现：通过结晶动力学研究，可以发现药物的新晶型，可能具有更好的药效和稳定性。

工艺放大：从实验室到工业生产的放大过程中，结晶动力学的研究可以提供关键的工艺参数。

正是由于药物结晶动力学的重要作用，引起了越来越多的研究者的兴趣。

案例：从介稳区宽度研究对乙酰氨基酚（扑热息痛）-乙醇溶液的成核动力学    Mitchell, N. A., & Frawley, P. J. (2010). Nucleation kinetics of paracetamol–ethanol solutions from metastable zone widths.Journal of Crystal Growth, 312(15), 2740–2746. 

背景: 乙酰氨基酚（Acetaminophen），也被称为扑热息痛（Paracetamol），是一种常用的非处方解热镇痛药。它在医学上被广泛用于缓解轻至中度疼痛以及降低发热。成核是结晶过程的起始步骤，需要达到一定的过饱和度（supersaturation）才能发生。介稳区宽度（Metastable Zone Width, MSZW）受多种因素影响，如冷却速率、浓度、搅拌速率和溶液体积。文章研究了对乙酰氨基酚（paracetamol）-乙醇溶液在冷却结晶过程中的成核动力学，通过介稳区宽度实验来估算成核动力学参数。

研究方法：研究采用了两种理论方法：Ny´vlt的经典质量基础方法和Kubota的数密度方法，并对比了两者的预测结果。

通过MSZW实验估算对乙酰氨基酚-乙醇溶液的成核动力学参数。

验证Kubota理论在预测成核诱导时间方面的有效性。

研究搅拌速率和溶液体积对MSZW的影响。

实验结果：MSZW与冷却速率和浓度的关系：

• MSZW随冷却速率增加而增大，随饱和温度升高而减小。

• 实验结果与文献中对乙酰氨基酚-乙醇溶液的溶解度数据一致。

成核动力学参数：    

• Ny´vlt和Kubota两种方法预测的成核速率在过饱和度为0.23 kg/kg时出现交叉，Kubota方法预测的成核速率更高搅拌速率和溶液体积的影响：

• MSZW随搅拌速率增加而略有减小，但与溶液体积无关。

• 200 mL实验的精度高于100 mL实验

成核诱导时间：

• Kubota理论成功预测了成核诱导时间与过冷度的关系。

• 诱导时间与溶液温度无关，验证了Kubota理论。

结论：

HEL PolyBLOCK系统能够有效测量MSZWlNy´vlt和Kubota方法均能估算成核动力学参数，但Kubota方法在预测诱导时间方面更具优势。

MSZW受搅拌速率影响，但与溶液体积无关。

成核诱导时间与溶液温度无关，这一发现首次验证了Kubota的诱导时间理论。

结晶成核实验：

实验系统：使用HEL PolyBLOCK 自动平行合成仪四反应器系统，通过浊度测量检测成核事件。

实验流程：

• 将饱和溶液加热至高于饱和温度15℃，保持30分钟以确保完全溶解。

• 以恒定速率冷却至目标过冷度，保持恒温直至检测到成核。

• 冷却速率：0.2-1℃/min

• 搅拌速率：250-500 rpm    

• 溶液体积：100 mL和200 mLl溶剂和溶质：对乙酰氨基酚（纯度≥99%）和乙醇（纯度≥99%）         

Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，总部设在伦敦，在中国、美国、德国、意大利、印度拥有分公司。全资的赫伊尔商贸（北京）有限公司于 2020年在北京设立。H.E.L最初是一家过程工艺优化及反应危害评估的专业咨询机构，对研究机构和生产企业承接工艺过程研发项目；同时提供安全咨询，包括事故调查、HAZOP研究、安全设施的设计及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的过程工艺及安全专业咨询机构，同时已经发展成为一家致力于为客户提供专业的过程工艺优化及反应危害评估设备的国际集团企业。

关于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，总部设在伦敦，在中国、美国、德国、意大利、印度拥有分公司。全资的赫伊尔商贸（北京）有限公司于 2020年在北京设立。

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