H.E.L 药物结晶工艺研究—PolyBLOCK 平行反应仪

药物结晶工艺研究是制药工程和化学工程中的一个重要领域，它涉及药物活性成分（API）从溶液中结晶的过程，以及如何通过控制结晶条件来优化药物的物理化学性质。结晶过程涉及内容有：

溶解度与过饱和度：药物在溶剂中的溶解度是结晶过程的基础。过饱和度（即溶液中溶质浓度超过饱和浓度的部分）是结晶的驱动力。

成核与生长：结晶过程包括成核（形成初始晶核）和晶体生长（晶核逐渐长大）两个阶段。

异质成核与均质成核：成核可以在溶液中自发发生（均质成核），也可以在异质表面上发生（异质成核），后者通常需要较低的能量障碍。药物结晶工艺研究通过实验和理论模型相结合的方法，深入理解药物结晶过程中的成核、生长、溶解和聚集现象。这些研究不仅有助于提高药物的质量和生产效率，还在药物开发和工艺放大中发挥重要作用。

案例：工艺参数对活性药物成分在辅料上非均相成核的影响

Arribas Bueno, R., Crowley, C. M., Hodnett, B. K., Hudson, S. P., & Davern, P. J. (2017). The influence of process parameters on the heterogeneous nucleation of active pharmaceutical ingredients onto excipients. Org. Process Res. Dev. Just Accepted Manuscript. 

背景:药物活性成分（API）的物理性质（如溶解度、稳定性、生物利用度）对其疗效至关重要。结晶工程可以设计具有特定物理性质的药物固体。异质成核是指在异质表面上发生的成核过程，与均质成核相比，异质成核可以显著降低成核的能量障碍。研究药物活性成分（API）在异质成核过程中的结晶行为，特别是对乙酰氨基酚（Acetaminophen，简称AAP）在甲醇溶液中结晶时，受乳糖（α/β-Lactose，简称α/β-Lac）作为异质表面的影响。 

研究方法：研究旨在通过控制结晶过程中的工艺参数，实现对结晶速率、晶体尺寸和结晶平衡的调控。

测量AAP和α/β-Lac在甲醇中的溶解度；通过冷却结晶实验确定AAP在甲醇中的介稳区宽度；在不同过饱和度下，测量AAP在甲醇中自发成核的诱导时间；在α/β-Lac存在的情况下，研究AAP从甲醇溶液中的结晶行为，调整以下参数：

接触时间：API溶液与辅料的接触时间。

过饱和度：通过控制结晶温度（Tcry）实现不同的过饱和度。

负载比：通过调整α/β-Lac的用量，控制最大可达到的API负载（% w/w）

实验结果：溶解度与介稳区宽度：

• AAP在甲醇中的溶解度与文献数据一致，而α/β-Lac的溶解度极低。

• AAP在甲醇中的亚稳区宽度（MSZW）约为19°C，对应的最大过饱和度1.56。

成核诱导时间：

• 在没有α/β-Lac的情况下，AAP在过饱和度为1.25时，2小时内未观察到成核。

• 随着过饱和度的增加，成核诱导时间显著缩短（例如，在过饱和度为1.56时，诱导时间为7分钟）。
  

异质成核对结晶的影响：

• 接触时间：在α/β-Lac存在的情况下，30分钟内即可观察到AAP的成核，2小时内达到约80%的去饱和度。

• 过饱和度：在不同过饱和度下，去饱和度在1.4-1.5的过饱和度范围内达到最大值（约89%）。过饱和度进一步增加时，去饱和度反而下降，可能是由于较高的过饱和度需要更多的α/β-Lac，导致混合效果变差。

• 负载比：通过调整α/β-Lac的用量，可以控制最大可达到的API负载。实验发现，当最大可达到的API负载在23%-68% w/w之间时，去饱和度最高（约87%-95%），且晶体尺寸较为一致（约5-15微米）。

结论：

• 异质成核的优势：α/β-Lac作为异质表面，显著促进了AAP的成核过程，能够在较短的时间内实现较高的去饱和度。

• 工艺参数的调控：通过调整接触时间、过饱和度和负载比，可以有效控制结晶过程中的晶体尺寸和去饱和度。

• 实际应用：这种调控方法在工业生产中具有潜在应用价值，可能减少后续加工步骤（如研磨）的需求，提高生产效率。

结晶实验：HEL PolyBLOCK 平行反应仪系统：用于亚稳区宽度（MSZW）实验和结晶实验。

MSZW：

• 准备饱和溶液：根据溶解度数据，将200 mL甲醇和适量的AAP加入HEL PolyBLOCK的结晶器中，加热至饱和温度（Tsat）以上10°C，保持1小时以确保完全溶解。

• 冷却循环：进行三次加热/冷却循环，每次循环在不同饱和温度（20°C、25°C、30°C）下进行。

• 监测结晶和溶解：使用内部反应器温度探头和浊度探头监测结晶和溶解过程。

• 记录数据：记录每次实验的亚稳区宽度（MSZW）。

成核诱导时间实验：

• 准备饱和溶液：将AAP在25°C下饱和的甲醇溶液置于30°C的水浴中，搅拌400 rpm，平衡≥12小时。

• 取样：将20 mL饱和溶液转移至25 mL样品瓶中，密封后在30°C下平衡≥12小时。

• 快速冷却：将样品瓶快速冷却至目标结晶温度（Tcry），并保持恒温。

• 记录诱导时间：使用网络摄像头记录每个样品瓶中首次观察到AAP结晶的时间。

异质成核结晶实验：

1. 准备饱和溶液：在25°C下准备20 mL AAP在甲醇中的饱和溶液。

2. 添加辅料：将溶液平衡至Tcry + 5°C后，加入α/β-Lac。

3. 搅拌和保持：在Tcry下保持溶液，搅拌速率为700 rpm，保持恒温。

4. 记录数据：记录不同接触时间（0 - 3小时）下的去饱和度（% desupersaturation）和晶体尺寸。

5. 调整参数：通过改变过饱和度（S）和最大可达到的AAP负载（% w/w），研究其对结晶行为的影响。    

Hazard Evaluation Laboratories 

成立于1987年，总部设在伦敦，在中国、美国、德国、意大利、印度拥有分公司。全资的赫伊尔商贸（北京）有限公司于 2020年在北京设立。H.E.L最初是一家过程工艺优化及反应危害评估的专业咨询机构，对研究机构和生产企业承接工艺过程研发项目；同时提供安全咨询，包括事故调查、HAZOP研究、安全设施的设计及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的过程工艺及安全专业咨询机构，同时已经发展成为一家致力于为客户提供专业的过程工艺优化及反应危害评估设备的国际集团企业。

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