H.E.L 有机金属化合物合成及低温反应量热 —Simular 自动反应量热仪

有机金属化学物是指含有金属-碳键的化合物，其中金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属等。这类化合物在有机合成中具有广泛的应用，作为强碱、强亲核试剂、还原剂等，能够参与多种有机反应，如偶联反应、加成反应、环化反应等。许多有机金属化合物具有较高的反应活性和较低的稳定性，在储存和使用过程中容易发生分解或与其他物质发生反应。例如，有机锂试剂在空气中容易发生氧化反应，导致失活和分解。因此，需要采取特殊的储存和使用方法，如在惰性气体保护下储存、使用前现配现用等，以提高有机金属化合物的稳定性。

因此，有机金属化合物的合成通常需要在低温条件下进行，以避免副反应的发生和提高目标产物的选择性。然而，低温条件下的反应速率较慢，需要精确控制温度，以确保反应的顺利进行和目标产物的生成。例如，在合成某些有机锂试剂时，需要在-78℃的低温下进行反应，温度过高可能导致锂试剂的分解或与溶剂发生副反应。

有机金属化合物的合成过程中可能会产生大量的热量或气体，导致反应失控或爆炸等安全事故。例如，在合成某些有机镁试剂时，反应可能会产生氢气，如果反应条件不当或设备密封不良，可能会引发爆炸事故。因此，在合成过程中需要采取严格的安全措施，如使用防爆设备、控制反应速率和温度等，以确保反应的安全性。

因此研究有机金属化合物合成过程中热效应对理解反应机理、优化反应条件和提高生产安全性具有重要意义。

案例：一种稳定合成卤化锂芳香族化合物的实用方法

Rawalpally, T., Ji, Y., Shankar, A., Edwards, W., Allen, J., Jiang, Y., Cleary, T. P., & Pierce, M. E. (2008). A practical method for stabilizing lithiated halogenated aromatic compounds. Organic Process Research & Development, 12, 1293–1298. 

背景: 6-甲氧基-2,3-二氟苯甲醛（2）是制备[4-氨基-2-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮（1）的重要中间体，而化合物1是一种强效且选择性的CDK4抑制剂。 在进行3,4-二氟茴香醚（5）的金属化/酰化反应时，观察到放热分解现象，导致显著的热危险。在-47℃以上的温度下，锂化阴离子（6）会发生放热分解，表现出120℃/min的绝热温升速率。本文目的是开发一种实用的方法来稳定锂化卤代芳香化合物，以解决其在金属化/酰化过程中由于放热分解导致的显著热危险问题。

研究方法：使用H.E.L Simular自动反应量热仪进行实验，配备双层夹套、0.8 L玻璃反应器，反应器可承受高达6 bar的操作压力。内夹套含有传热液体，外夹套抽真空以保温。

实验结果：热危险性：在-30℃时，反应批料温度无法控制，温度以加速的速率上升，峰值达到50℃，伴随着反应混合物颜色变暗。最大自加热速率（dT/dt）为120℃/min，最大偏离设定点为70℃。

稳定性改善：使用无水MgCl₂作为添加剂可以稳定活性物种，降低其分解速率。热化学实验表明，MgCl₂与锂化物种（6）形成弱相互作用，而不是完全的锂-镁交换。

放大实验：在多公斤规模上成功进行了MgCl₂作为添加剂的过程试点。

结论：热危险性识别：在低温正锂化卤代芳香化合物时，由于形成高度不稳定和能量丰富的苯炔中间体（7），存在显著的热危险。

在失去冷却或n-丁基锂过量添加的情况下，苯炔的形成和分解速率可能导致热失控。

MgCl₂的作用：MgCl₂通过与锂化物种形成弱相互作用，降低了分解速率和热危险性，而不是通过完全的锂-镁交换。在MgCl₂存在的情况下，即使加热至40℃，也不会导致热失控反应。

使用MgCl₂还可以提高产品质量，得到白色的产品，而不是浅黄色至黄色的产品，这归因于中间体（6）的稳定化减少了副反应。

合成量热实验：实验实H.E.L Simular自动反应量热仪：配备双层夹套、0.8 L玻璃反应器，反应器可承受高达6 bar的操作压力。内夹套含有传热液体，外夹套抽真空以保温。

实验步骤：

• 在-78℃下，将3,4-二氟茴香醚（5）与1.3当量的n-BuLi（2.5 M己烷溶液）反应生成锂化阴离子（6），然后缓慢加入无水DMF，将混合物加热至0℃。

• 使用量热仪在功率补偿模式下进行实验，通过插入反应批料中的线圈加热器来补偿夹套带走的热量，以维持反应批料的设定温度。

• 稳定性测试：在-55℃下进行2小时的对照实验，表明在稀薄反应浓度下，阴离子（6）在-55℃以下的温度是稳定的。

Hazard Evaluation Laboratories 

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