H.E.L 药物合成--结晶工艺的研究--AutoMATE & Simular 高压线性自动平行合成平台 &自动反应量热仪

结晶工艺研究是制药工业中的一个重要环节，它涉及到控制和优化药物活性成分（API）的结晶过程，以确保药物的质量和性能。主要体现在：

• 药物纯度：结晶是一种高效的纯化手段，可以通过控制结晶条件（如溶剂、温度、浓度等）来提高药物活性成分（API）的纯度，去除杂质。

• 药物形态控制：多晶型现象（同一化合物的不同晶体形态）会影响药物的溶解性、稳定性和生物利用度。结晶工艺可以控制和选择特定的药物晶型，优化药物性能。

• 药物释放和生物利用度：药物的晶型和粒度分布直接影响其在体内的释放速率和生物利用度。结晶工艺可以调整这些特性，以实现预期的药效和药代动力学特性。

• 药物加工性：良好的结晶工艺可以产生易于加工的颗粒，如流动性好、不易吸湿、不易产生静电的颗粒，这对于制剂过程和最终产品的一致性至关重要。

通过精确控制结晶条件，可以优化药物的物理特性，如粒度分布、形态和溶解性，从而影响药物的加工性能和疗效。

案例： PPAR化合物PF00287586和AG035029的形貌及粒径控制

Polymorph and Particle Size Control of PPAR Compounds PF00287586 and AG035029. Kline, B. J., Saenz, J., Stankovic, N., & Mitchell, M. B. (2006). Organic Process Research & Development, 10(2), 203-211. 

背景: PF00287586和AG035029是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）抑制剂，用于糖尿病治疗。尽管它们都是结构相关的羧酸，并且晶体格子中富含氢键，但它们在多晶型行为上实际上存在显著差异（表1）。 

研究方法：PF00287586：目标是开发可靠的程序来制备PF00287586的两种形态（Form A和Form B）。通过溶剂筛选方法找到了抑制A到B溶剂介导转变的溶剂体系，以生成热力学上较不稳定的Form A。对于Form B，进行了介稳区宽度（MSZW）的测定，并利用这些数据设计了控制结晶协议，以改善流动和物理特性。

AG035029：目标是制备Form B，使用种子结晶或溶剂介导转变方法。在种子结晶过程中，出现了在冷却阶段液面上方自发成核的Form A环，导致结晶出Form A，通过修改溶剂体系解决了这个问题。

结论：成功开发了控制结晶和溶剂介导转变的方法，解决了制药工业中常见的多晶型形态和粒度控制问题。通过H.E.L AutoMate 高压线性自动平行合成平台和FBRM确定了MSZW，并优化了结晶协议，可以更合理地设计结晶过程。

结晶工艺：MSZW使用H.E.L AutoMATE 高压线性自动平行合成平台 50ml反应釜连接到FBRM进行测定。加热和冷却循环的升降温速率为0.1°C/min；利用1-23µm范围评估浊点，23-100µm范围评估几种稀释度下的溶解点（图4）。拉曼光谱也同时使用记录（图5）。    

用H.E.L Simular 自动反应量热仪和FBRM在2L的规模下验证了该工艺，提供了易于过滤的非静电固体，其晶体尺寸分布（CSD）与50mL评估批相当（图8b）。

Hazard Evaluation Laboratories 

成立于1987年，总部设在伦敦，在中国、美国、德国、意大利、印度拥有分公司。全资的赫伊尔商贸（北京）有限公司于 2020年在北京设立。H.E.L最初是一家过程工艺优化及反应危害评估的专业咨询机构，对研究机构和生产企业承接工艺过程研发项目；同时提供安全咨询，包括事故调查、HAZOP研究、安全设施的设计及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的过程工艺及安全专业咨询机构，同时已经发展成为一家致力于为客户提供专业的过程工艺优化及反应危害评估设备的国际集团企业。

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