过去几年，整个LNP行业最热的词几乎只有一个：

　　Delivery（递送）。

　　谁肝外递送更强？

　　谁表达更高？

　　谁能做体内CAR-T？

　　谁有下一代ionizable lipid？

　　谁能进脑、进肺、进肿瘤？

　　行业拼的是：

　　·    动物数据

　　·    转染效率

　　·    biodistribution

　　·    表达量

　　·    肿瘤抑制率

　　于是：

　　很多LNP公司最早期的融资PPT，

　　其实都长得很像。

　　第一页：

　　“RNA时代爆发”。

　　第二页：

　　“递送是核心瓶颈”。

　　第三页：

　　“我们有更强的delivery平台”。

　　然后：

　　·    小鼠数据

　　·    组织富集

　　·    荧光图

　　·    expression

　　一路往下讲。

　　但如果你最近认真看一些LNP公司的公开材料，会发现一个越来越明显的变化：

　　越来越多公司，

　　开始不再天天强调：

　　·    “我们的递送多厉害”

　　·    “我们的表达多高”

　　·    “我们的动物数据多漂亮”

　　而开始大量强调：

　　·    GMP

　　·    工艺平台

　　·    稳定性

　　·    冻干

　　·    repeat dosing

　　·    放大

　　·    纯化

　　·    杂质控制

　　·    分析体系

　　·    CMC能力

　　甚至很多公司：

　　融资路演里，

　　CMC部分越来越长。

　　为什么？

　　因为整个行业正在慢慢意识到：

　　LNP真正最难的，

　　可能不是“把RNA送进去”。

　　而是：

　　“如何让它真正变成药”。

　　这其实是整个行业正在发生的一次非常深层的变化。

　　因为：

　　LNP行业，正在从：“科研逻辑”进入：“工业逻辑”。

一、过去行业最重要的问题：

　　“LNP到底能不能工作？”

　　很多人现在已经忘了：

　　其实整个LNP行业真正大规模爆发，

　　也就是最近几年。

　　在更早的时候：

　　行业真正关心的问题其实非常基础：

　　·    RNA到底能不能递送？

　　·    mRNA是不是伪命题？

　　·    siRNA能不能真正进细胞？

　　·    delivery到底有没有产业价值？

　　所以那个阶段：

　　整个行业最核心的目标是：“先证明技术可行”。

　　于是：

　　·    表达量

　　·    转染效率

　　·    小鼠数据

　　变得极其重要。

　　因为：

　　这是最直接的：Proof of Concept。

　　但问题是：

　　当行业逐渐从：

　　“技术验证阶段”

　　进入：

　　“产业化阶段”之后，

　　问题开始完全变了。

　　现在行业真正的问题已经变成：

　　·    能不能IND？

　　·    能不能GMP？

　　·    能不能放大？

　　·    能不能长期储存？

　　·    repeat dosing怎么办？

　　·    杂质怎么控制？

　　·    冻干怎么做？

　　·    批间一致性怎么保证？

　　换句话说：

　　行业开始从：“能不能做出来”

　　进入：“能不能稳定地做出来”。

　　而这两件事，

　　其实完全不是一个难度。

二、很多LNP项目，真正死掉的地方根本不是递送

　　这是现在行业越来越真实的现实。

　　很多项目：

　　实验室阶段：

　　非常惊艳。

　　·    粒径漂亮

　　·    PDI漂亮

　　·    包封率95%

　　·    动物表达很强

　　甚至：

　　肿瘤抑制效果也很好。

　　团队兴奋。

　　投资人兴奋。

　　老板兴奋。

　　结果：

　　一进入CMC阶段：

　　问题开始爆发。

　　最经典的问题包括：

　　·    放大后粒径漂移

　　·    表达下降

　　·    毒性变化

　　·    冻干失败

　　·    长周期稳定性崩

　　·    repeat dosing出问题

　　·    批间一致性失控

　　很多团队第一次真正接触产业化时，

　　都会有一种非常强烈的落差感：“为什么实验室明明很好，一放大就不行了？”

　　而这个时候，

　　很多人才第一次意识到：LNP不是一个“实验体系”。

　　而是一个：极度复杂的工业体系。

三、LNP行业真正最难的，可能是“工艺窗口”

　　很多行业外的人，

　　会下意识觉得：

　　LNP不就是：

　　·    几种脂质

　　·    加RNA

　　·    微流控一混

　　形成颗粒吗？

　　但真正做过放大的人都知道：LNP可能是整个RNA行业里，对工艺最敏感的体系之一。

　　为什么？

　　因为：

　　LNP形成，

　　本质上是：毫秒级自组装。

　　很多结构，

　　是在极短时间内形成的。

　　于是：

　　很多参数：

　　只要变化一点点，

　　整个体系就可能完全不同。

　　例如：

　　·    FRR/TFR

　　·    流速

　　·    剪切力

　　·    温度

　　·    buffer体系

　　·    停留时间

　　·    乙醇残留

　　·    纯化方式

　　都会直接影响：

　　·    粒径

　　·    internal structure

　　·    expression

　　·    toxicity

　　·    stability

　　更痛苦的是：

　　很多变化：

　　你甚至测不出来。

　　因为：

　　你测：

　　·    粒径

　　·    PDI

　　·    包封率

　　可能都没问题。

　　但：

　　表达就是掉了。

　　为什么？

　　因为：

　　真正变化的，

　　可能是：纳米尺度下的内部结构。

　　而这个东西：

　　行业现在很多时候：

　　其实还没有完全理解。

四、为什么越来越多公司开始疯狂强调“稳定性”？

　　因为：

　　行业开始意识到：一个不稳定的LNP，根本没有产业价值。

　　这是整个行业现在最大的现实之一。

　　实验室世界里：

　　很多LNP：

　　当天现做现用。

　　问题不大。

　　但真正产业化后：

　　你必须面对：

　　·    长周期储存

　　·    运输

　　·    冻干

　　·    温度波动

　　·    GMP环境

　　·    批量生产

　　这时候：

　　很多原本在实验室里“不重要”的问题，

　　会突然变成：致命问题。

　　例如：

　　LNP其实并不是：

　　“固定结构”。

　　它更像：一个动态平衡体系。

　　随着时间：

　　里面会不断发生：

　　·    lipid rearrangement

　　·    PEG脱落

　　·    RNA降解

　　·    聚集

　　·    fusion

　　·    氧化

　　于是：

　　很多项目：

　　短期看没问题。

　　三个月后：

　　开始漂。

　　六个月后：

　　完全不一样。

　　这也是为什么：

　　现在越来越多LNP公司，

　　开始强调：

　　·    accelerated stability

　　·    long-term stability

　　·    storage condition

　　因为：

　　行业终于开始意识到：“能长期稳定”本身就是技术壁垒。

五、LNP行业真正进入“杂质时代”

　　这是未来整个行业会越来越重视的方向。

　　过去行业只关注：

　　·    表达

　　·    粒径

　　·    包封率

　　但现在越来越多人开始意识到：真正决定毒性的，很多时候不是LNP本身。而是：杂质。

　　包括：

　　·    free lipid

　　·    dsRNA

　　·    RNA fragment

　　·    residual ethanol

　　·    oxidized lipid

　　·    PEG-related impurities

　　这些东西：

　　实验室阶段：

　　可能不明显。

　　但产业化后：

　　会逐渐变成：

　　真正的风险来源。

　　特别是：

　　free lipid。

　　这是很多LNP体系里，

　　真正的“隐形Boss”。

　　因为：

　　free lipid很多时候：

　　比颗粒本身更容易引发：

　　·    炎症

　　·    complement activation

　　·    肝毒性

　　于是：

　　现在越来越多公司开始强调：

　　·    purification

　　·    impurity control

　　·    analytical methods

　　因为：

　　行业开始真正进入：“药学时代”。

六、为什么CMC开始变成LNP行业真正的护城河？

　　因为：

　　行业终于开始发现：

　　真正难的，

　　不是：

　　“做出一个颗粒”。

　　而是：“稳定、长期、可重复地制造”。

　　未来真正值钱的能力：

　　会越来越变成：

　　·    GMP

　　·    工艺放大

　　·    稳定性

　　·    冻干

　　·    杂质控制

　　·    repeat dosing

　　·    纯化

　　·    分析体系

　　而不是：

　　单次实验里的“惊艳数据”。

　　本质上：

　　LNP行业，

　　正在从：“科研竞争”

　　进入：“工业体系竞争”。

七、未来真正强的LNP公司，可能越来越像“制药公司”

　　这是整个行业未来非常重要的变化。

　　过去很多LNP公司：

　　更像：

　　·    科研平台

　　·    技术平台

　　·    delivery平台

　　但未来：

　　真正能活下来的公司，

　　会越来越像：“真正的药企”。

　　为什么？

　　因为：

　　未来真正决定项目生死的，

　　已经不是：

　　“递送能不能做”。

　　而是：

　　·    能不能长期稳定

　　·    能不能repeat dosing

　　·    能不能GMP

　　·    能不能商业化

　　·    能不能全球申报

　　而这些问题：

　　本质上都是：CMC问题。

八、LNP行业真正成熟的标志

　　从“讲技术”进入“讲产品”

　　这是整个行业现在最核心的变化。

　　过去行业喜欢：

　　·    技术突破

　　·    动物数据

　　·    新脂质

　　·    肝外递送

　　但未来行业真正会越来越关注：

　　·    产品属性

　　·    工业属性

　　·    药学属性

　　·    制造属性

　　因为：

　　真正的药，

　　不是：

　　“实验室里的成功”。

　　而是：可以长期、稳定、可重复地制造。

未来LNP行业真正的竞争，可能根本不是“谁技术更强”

　　未来很多人会慢慢发现：

　　LNP行业真正成熟之后，

　　真正决定行业格局的，

　　可能已经不是：

　　·    谁表达最高

　　·    谁递送最强

　　·    谁动物数据最漂亮

　　而是：

　　谁真正建立了：

　　一整套可产业化的CMC体系。

　　因为：

　　未来真正决定一个LNP项目，

　　能不能活下来、

　　走向临床、

　　真正商业化的，

　　很多时候已经不是：

　　“技术有没有”。

　　而是：

　　“它到底能不能变成药。”

END

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　　台式系统适用于小规模的 LNP 处方参数开发，减少 lipids 与 mRNA 原料损耗，配套可编程自动化软件可实现高通量筛选，简化并优化研发流程。同一套系统可实现从研发到临床前规模的平稳转移，KNAUER IJM单通道等中试放大设备能完成从研发到规模化生产及GMP生产的无缝放大。并经过了已上市mRNA新冠疫苗疫苗产品的验证。联系电话：15201316651（微信同号）

文章来源：Nanolnsight 纳知坊