mRNA 疫苗的规模化生产，让脂质纳米颗粒（LNP）递送技术从实验室走向产业前台。很少有人注意到，支撑这一切的，还有一套能稳定制备 LNP 的工艺设备——KNAUER 的 NanoProducer 系统，就曾在新冠疫苗生产中扮演关键角色。

　　如今，同样的技术逻辑被下放到一台桌面级设备上。KNAUER 与 Evonik 联合发布的海报，展示了 IJM NanoScaler Pro 如何用同一套对碰撞喷射混合（IJM）技术，打通从高通量筛选到商业化生产的链路。

　　本文基于该海报内容翻译整理，用一组实测数据，看懂 LNP 高通量筛选设备最该被考察的三个硬指标。

　　01 为什么 LNP 研发需要「高通量筛选」

　　LNP 通常由 4-5 种脂质组成，脂质的种类与配比一变，递送效果和性能就跟着变；缓冲液组成同样被证明会显著影响 LNP 的性质、性能与稳定性。

　　这意味着，开发一款新 LNP，本质上是一场高维度的参数搜索：脂质配比、缓冲液、流速……每个变量都可能决定最终颗粒的质量。

　　对研发团队来说，两条能力缺一不可：一是高通量筛选，快速扫过大量配方组合；二是可放大性，实验室里的最优配方，放大到生产规模后依然成立。

　　02 NanoScaler Pro 是什么：把「筛选」和「放大」装进一台设备

　　KNAUER 的 NanoScaler Pro 正是为此而生。它与新冠疫苗生产所用的 NanoProducer 采用同源的碰撞喷射混合（IJM）技术，定位却更靠前端：

　　高通量模式下可制备 0.5–50 mL 样品，还能切换为连续制造模式，承接中试规模批次；

　　配备 5 种不同尺寸的 IJM 混合器，为合理放大到中试规模留出空间；

　　可制备的配方数量，取决于配方体积与流速。

　　选型一台高通量筛选系统，有几个关键要素绕不开：最小残留交叉污染、重现性、向临床制造的可放大性。海报用四组数据，逐一验证了这三点。

　　03 第一道关：最小残留交叉污染

　　筛选设备最怕的，是上一批配方「污染」下一批。海报先以不良混合条件（低混合流速、产生较大粒径颗粒）制备 LNP，再紧接着切换到已知的合适混合条件，如此反复多次。

　　结果显示：不良混合配方没有产生任何残留效应——切换回正确混合条件后，粒径与 PDI 均恢复预期。这意味着高通量筛选时，样品之间的结果互不干扰，数据可信。

图1：不良/良好混合条件交替制备，切换回正确条件后粒径与 PDI 均恢复预期，无残留交叉污染

　　04 第二道关：重现性

　　海报分别在 0.75 mL 和 3 mL 两个样品体积下重复制备配方，对比混合后的粒径。

　　数据显示，不同配方之间的粒径与 PDI 差异不显著。也就是说，无论样品大小，设备给出的结果都稳定可复现——这对需要横向比较大量配方的筛选场景至关重要。

图2：0.75 mL 与 3 mL 体积下重复制备，粒径与 PDI 差异不显著，重现性良好

　　05 第三道关：可放大性

　　可放大性是筛选设备最难的一关：小体积做出来的结果，放大后是否依然成立？

　　由于 NanoScaler Pro 与 Pfizer/BioNTech 新冠疫苗生产所用的 NanoProducer 采用同一 IJM 技术，团队得以直接考察缩小化流速的合理性。图 3 显示，在最优的缩小化流速下，生成的颗粒粒径最小、最均一；一旦偏离该条件，粒径与 PDI 都会明显恶化。

　　这正是「缩小版参数 = 放大版参数」的价值：筛选阶段定下的工艺窗口，放大后依然有效。

图3：最优缩小化流速（图中浅色区域）下颗粒粒径最小、最均一；偏离该条件后粒径与 PDI 明显恶化

　　06 打通中试：与 NanoProducer 的桥接验证

　　除了单机验证，海报还考察了 NanoScaler Pro 的两种关键构型：

　　API 筛选构型：通过自动进样器注入 API，特别适合测试多种核酸；

　　脂质筛选构型：面向高通量测试不同脂质。

　　将两种构型下制备的 LNP 与 NanoProducer 系统的产物对比，图 4 显示：在合理放大条件下，两者的粒径与 PDI 均落在预期偏差范围内。

　　这意味着，从筛选设备到中试/临床级生产设备之间，工艺转移有据可依。

图4：API 筛选构型与脂质筛选构型产物对比 NanoProducer，粒径与 PDI 均在预期偏差范围内

　　07 实验条件速览

　　脂质体系：可电离脂质 D-Lin-MC3、DSPC、胆固醇、DMG-PEG2000；

　　核酸：Poly(A) 或 Fluc-mRNA，溶于 50 mM 柠檬酸盐缓冲液；

　　混合比例：3 份水相 : 1 份溶剂相，在不同总流速下混合；

　　后处理：按需使用 Slide-A-Lyzer G2 透析（150 mM 蔗糖 / 75 mM NaCl / 10 mM 磷酸盐，pH 7.4）；

　　检测：样品以 20% 磷酸盐缓冲液稀释后，用 Malvern Zetasizer Nano-ZS90 动态光散射测定粒径与 PDI。

　　写在最后

　　这次评估由 Evonik 完成。结论很明确：NanoScaler Pro 高度灵活，这是它与市场上其他系统的差异点；同时，它满足 LNP 配方高通量筛选系统选型的关键要素。

　　从研发阶段的小规模开发，到商业化的大规模 LNP 生产，设备要做的不是「换一台更贵的机器」，而是让同一条技术主线贯穿始终。KNAUER 给出的答案是：同一套 IJM 技术，从筛选台一路铺到生产线。

　　本文章节与数据均翻译整理自用户提供的海报 PDF：《IJM NanoScaler Pro: From high throughput screening to commercial manufacturing of lipid nanoparticles for the delivery of RNA vaccines and therapeutics》，作者为 Evonik Canada（温哥华实验室）、KNAUER Wissenschaftliche Geräte GmbH（柏林）与 Evonik Corporation（Cambridge, MA）团队。