在本研究中，  HEL FlowCAT 用于优化在滴流床反应器中使用海绵镍催化剂对脂肪族硝基中间体进行还原氢化的流入量。建立最佳条件后，通过 FlowCAT成功减少了 1.2 kg 的试剂，在 19 小时内收率约为 90%。这项工作由 GSK 的化学品开发团队和临床供应链团队完成，所有工作均由他们负责。完整的出版物可以在 这里找到 ACS ⁽¹⁾。 

目录

· 介绍

· 材料和方法

· 结果与讨论

· 结论

· 参考文献和延伸阅读

介绍

连续流动处理-或简称流动化学-包括化学过程，其中反应在连续流中发生。这代表了与传统化学技术的根本不同，在传统化学技术中，反应以不同的批次进行。在过去的 20 年中，流动化学引起了极大的关注，支持者列举了许多优点，包括在多相系统中更有效的混合、大大增强的温度控制以及与效率和安全性相关的“绿色化学”原则的一致性。 (2) (3) (4)

在活性药物成分 (API) 的制造中，是否分批进行特定反应或流式进行特定反应的决定通常是有争议的，这两种方式都有明显的优点和缺点。然而，在许多方面，通过海绵金属催化剂（如本文所述）还原脂肪族硝基化合物是流内处理的有用示例。造成这种情况的一些原因是：

· 这样的反应是高度放热的并且易受热失控 (5)的影响。与批处理相比，在流动中进行反应可以大大增强温度控制，提高安全性和再现性，并实现更高的温度和压力操作窗口。这是由于任何时候在反应条件下试剂的量减少。

· 该过程是气体、固体和液体的三相反应。与批处理相比，流动处理可以提供更有效的混合和传质。

· 海绵金属催化剂，如雷尼镍，由于处理困难而在按比例放大时通常设计为脱离 API 反应过程。将这些催化剂放置在填充床反应器中并在流动中运行该过程可减少与这些物质的潜在接触，避免危险的过滤步骤，并更容易回收用过的催化剂。 (6)

在对 9 种催化剂进行初步比较后，选择 3111A 雷尼镍作进一步研究。选择HEL FlowCAT作为平台，研究  使用 3111A 雷尼镍对 (S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1,4-dioxaspiro [4.5] 进行还原氢化的滴流床系统的进一步放大癸烷 - 化合物 1（图 1）。

FlowCAT  使研究人员能够精确控制气体和液体的流速、反应物入口压力和温度以及反应器温度，以确定滴流床反应器内还原过程的最佳条件。

图 1：(S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1, 4-dioxaspiro[4,5]decane 的氢化

材料和方法

为了确保放大时的可重现结果，系统的压降和流动状态保持恒定。这 得益于 FlowCAT 易于互换的反应器，使催化剂的床层深度保持不变，同时增加了柱的直径（图 2）。

还使用 FLIR E5 热成像相机来确定反应器的外壁温度。这使得能够跟踪反应的热前沿，从而可以监测反应放热和催化剂稳定性。

系统地改变反应条件以优化氢化化合物 2 的产率（图 1）。

图 2 – FlowCAT 实验装置

结果与讨论

对反应器床的热分布进行详细测量，可以通过改变流速和入口温度来优化工艺参数。

表 1 – 为检查液体和气体流速对色谱柱内最热点位置的影响而进行的实验列表

通过在改变流速、入口温度、压力和浓度的同时监测产率来进一步优化反应。

表 2 – 在流程中进行的实验列表 – 操作参数和获得的产品产量

通过微调液体进料管的入口温度，研究人员可以控制塔最热部分的位置，以更好地利用催化剂——由此产生的过程提供了接近 100% 的反应物转化率和 90.6% 的产率。为了证明该过程的可扩展性，在 19 小时内对化合物 A 进行了延长还原。

FlowCAT  配备了一个内径为 12 毫米的反应器，其中含有 43 克 3111A 雷尼镍。然后用 MeOH (20 mL/min) 和氮气 (1000 NmL/min) 将系统加压至 100 bar 20 分钟以使催化剂沉降。之后，将系统减压，并将一层石英和 PTFE 筛板插入柱顶部。将 1.12 kg 反应物溶解在 MeOH (21.5 L, 19 vol) 中并以 20 mL/min 和 H2 (4.5 equiv, 561 nml/min, 60 bar) 进料到反应器中。

通过气相色谱监测反应的效率和选择性，每20分钟取样一次。这表明在整个运行过程中产品产量没有变化（图 1）。

左图：图 1 – 表 1 中所列实验的反应器热图像。右图：图 1 – 延长运行时间的产物和杂质的 %GC 面积

结论

这项研究证明了 FlowCAT 系统作为一种灵活的工具来确定流入过程的最佳参数的有效性。FlowCAT 还用于 证明可扩展性，在几个小时内成功地还原了大量化合物 1，几乎没有显示催化剂失活。

HEL FlowCAT 是针对高压催化反应进行优化的台式流动反应器。 该装置为催化剂工艺开发提供了一个多功能且紧凑的平台，可以轻松试用多种催化剂并优化工艺参数。FlowCAT的结果  可以直接应用于全尺寸流动反应器。

（Flow CAT）

参考文献和延伸阅读

1. 用于脂肪族硝基中间体连续加氢的滴流床反应器中海绵金属催化剂的评价。 Antonella Carangio、Lee J. Edwards、Eneritz Fernandez-Puertas、Jerome F. Hayes、Maciej M. Kucharski、Graham W. Rutherford、Katherine MP Wheelhouse 和 Glynn D. Williams。 10、sl：有机工艺研究与开发，2020 年，卷。24.

2. 流动化学漫游指南。 Plutschack, MB, Pieber, B., Gilmore, K & Seeberger, PH  117, sl : Chem. 2017 年修订版。11796-11893。

3. 连续制造——绿色化学的承诺？ 罗杰斯, L. & F. Jensen, K.  21, sl：绿色化学，2019. 3481-3498。

4. 绿色化学：原理与实践。 Anastas, P. & Eghbali, N.  rev, 39, sl : Chem. 社会，2010。

5. 有机硝基化合物加工中的失控反应危害。 古斯汀，让-路易斯。 1，sl：组织。过程。水库。开发，1998 年，卷。2.

6. 管理过程化学中的危险反应和化合物。 年龄，DJ  sl：美国化学学会，2014 年，卷。1181.